Les moyens de prévention et de contrôle des épidémies de dengue

Le contrôle vectoriel

La tentative d’éradication d’Ae. aegypti sur le continent américain

Historiquement, l’une des toutes premières stratégies envisagées pour contrôler les arboviroses était d’éradiquer la population vectorielle. L’exemple le plus flagrant est celui de la tentative d’éradication d’Ae. aegypti sur le continent américain dans les années 1950, pour lutter contre la fièvre jaune (Gubler, 1998). Initié par la Fondation Rockefeller dans les années 1930, au Brésil, ce programme a fait l’objet d’une résolution de la PAHO (Pan American Health Organization), en 1947 (Soper et al., 1943; Schliessman & Calheiros, 1974). Grâce à l’utilisation massive d’insecticides « larvicides » (tel que le DDT, Dichloro Diphényle Trichloroéthane), à l’éducation des populations à la lutte contre les gîtes larvaires, au contrôle des habitations par les services sanitaires et à la répression (amandes, peines de prison) le cas échéant, Ae. aegypti avait disparu de pratiquement de tous les pays d’Amérique latine, au début des années 1960 (Gubler, 1987a). Cependant, le vecteur était encore présent aux Etats-Unis. Or, les méthodes appliquées avec succès en Amérique latine ont été très mal accueillies aux Etats-Unis, par l’opinion publique et le gouvernement. Les citoyens américains étaient non seulement hostiles à l’idée que des inspecteurs sanitaires puissent visiter leurs habitations, mais ils étaient également vivement opposés au projet de traitement extérieur des maisons et des jardins au DDT. Si bien que, dans les années 1960-1970, Ae. aegypti a réinfesté progressivement l’Amérique centrale et l’Amérique du Sud (PAHO, 1979; Gubler, 1989). Bien que la tentative d’éradication d’Ae. aegypti sur le continent américain ait été un échec, elle aurait cependant permis de retarder l’émergence des épidémies de DH dans cette région du monde; la première n’ayant eu lieu qu’en 1981, à Cuba (Kouri et al., 1989), soit plus de 25 ans après l’épidémie de DH de 1954 aux Philippines (Hammon et al., 1960b).

Après l’échec des stratégies de lutte anti-vectorielle consistant à utiliser des insecticides tuant les moustiques adultes (Newton & Reiter, 1992; Reiter & Gubler, 1997), les insecticides actuellement employés sont des « larvicides ». Cependant, l’utilisation de méthodes chimiques pour le contrôle vectoriel reste confrontée : à la difficulté de maintenir les programmes sur le long terme (en particulier quand ils nécessitent une coopération avec les entités politiques) ; au coût élevé qu’engendre l’utilisation massive d’insecticide ; aux dommages causés par l’insecticide résiduel sur l’environnement ; à la sélection de souches vectorielles génétiquement résistantes. Ainsi, l’utilisation d’insecticides « larvicides » ne peut être efficace sur le long terme que si elle est accompagnée d’autres méthodes de contrôle vectoriel.

La lutte contre les gîtes larvaires reste une mesure évidente et incontournable pour rompre le cycle de transmission du virus de la dengue. Une telle mesure présente de nombreux avantages : elle est accessible à l’ensemble de la population ; elle cible parfaitement les zones à risques (habitations et alentours) ; elle est sans impact négatif sur l’environnement ; elle est peu coûteuse ; ses effets bénéfiques vont au-delà de la prévention contre la dengue (prévention contre d’autres pathogènes transmis par les moustiques, réduction des nuisances causées par la présence et les piqûres de moustiques). Cependant, l’efficacité de la lutte contre les gîtes larvaires nécessite l’adhésion conjointe des gouvernements et des populations. En effet, en dehors des mesures répressives appliquées par les services sanitaires de certains pays, tel que cela a été décrit dans le cadre de la lutte contre la fièvre jaune en Amérique latine, la mise en place d’une stratégie durable de lutte contre les gîtes larvaires repose avant tout sur l’éducation et la sensibilisation de la population. Les gouvernements ont en charge d’assurer un environnement sain aux populations (réseaux d’eau potable, réseaux d’évacuation des eaux usées, récupération des déchets, décharges appropriées…), afin d’éviter : le stockage inapproprié des eaux de pluies, l’engorgement des caniveaux propice à l’accumulation d’eau stagnante, les décharges sauvages, etc. Il dépend également de la volonté politique d’assurer l’éducation des populations ; d’actives campagnes de sensibilisation à la lutte contre les gîtes larvaires sont menées dans certains pays, notamment auprès des enfants scolarisés.

Différents agents de lutte biologique contre les moustiques vecteurs de la dengue ont été identifiés. La nature de ces agents, s’attaquant essentiellement aux larves des moustiques vecteurs, est extrêmement variable. Il s’agit aussi bien :

• d’insectes, notamment le « moustique papillon » Toxorhynchites (famille des Culicidae sous-famille des Toxorhynchitinae), lequel pond ses œufs dans le même type de gîtes qu’Ae. aegypti. Ses larves, carnivores, consomment celles d’Ae. aegypti (Gerberg & Visser, 1978; Focks et al., 1980, 1982; Hubbard et al.,1988; Annis et al.,1989, 1990) ;

• de crustacés, tel que des copépodes du genre Mesocyclops ou Macrocyclops, (famille des Cyclopoida sous-famille des Cyclopoidae), il s’agit également d’une lutte par prédation contre les larves de moustiques se trouvant dans les « trous de crabes » (Rivière et al., 1987; Marten, 1990a, 1990b; Brown et al., 1991; Lardeux et al., 1992, 2002) ;

• de bactéries (Goldberg & Margalit, 1977; Lacey & Undeen, 1986), notamment Bacillus thuringiensis israelensis (Rivière et al., 1987; Ohana, 1987);

• de champignons, notamment Lagenidium giganteum (Kerwin & Washino, 1988), Leptolegnia chapmanii (Zattau & McInnis, 1987) et Toplocladium cylindrosporum (Ravellec & Riba 1989);

• etc.

Cependant, l’utilisation d’un agent de lutte biologique est toujours très délicate, essentiellement parce que l’introduction d’une espèce non-endémique s’accompagne toujours du risque de la voir s’attaquer à d’autres cibles, que celle pour laquelle elle a été choisie.

Le remplacement des populations de vecteurs naturellement compétentes, par des populations réfractaires à l’infection ou incapables de transmettre le virus, constitue également un mode de lutte biologique. Il peut s’agir de souches vectorielles devenues naturellement incompétentes, comme de souches génétiquement modifiées. Différents études sont en cours, afin de mieux comprendre les mécanismes et d’identifier les déterminants moléculaires de la compétence vectorielle.

La surveillance

Devant l’absence de vaccin et les limites du contrôle vectoriel, la surveillance reste un outil essentiel pour tenter de prévenir l’émergence d’une épidémie de dengue. Une surveillance active et des mesures d’urgence efficaces (vaporisation d’insecticide dans la zone d’habitation et de travail du cas infectieux localisé) doivent permettre de contenir, voire éviter l’épidémie. Ceci s’applique tout particulièrement aux régions, telle que la Polynésie française, où il n’y a pas de co-circulation de plusieurs sérotypes viraux et l’introduction d’un sérotype de dengue différent de celui circulant précédemment peut déclencher une nouvelle épidémie.

Une « stratégie globale » de prévention et de contrôle de la dengue a été développée dans le guide conjointement publié par l’OMS et la PAHO, en 1995, et destiné à aider les gouvernements à mettre en place un système efficace de surveillance. En 2002, une résolution en ce sens a été adoptée par l’Assemblée Mondiale de la Santé (WHA55.17, source : http://www.who.int/gb/ebwha/pdf_files/WHA55/fwha5517.pdf). Cette stratégie comporte cinq éléments :

• un contrôle vectoriel sélectif et intégré : celui-ci implique, d’une part, l’identification et la classification des zones selon le risque de gîtes potentiels pour les vecteurs de la dengue et, d’autre part, la participation active de la population au contrôle vectoriel.

• une surveillance clinique et une surveillance entomologique : celles-ci doivent permettre d’identifier rapidement les foyers épidémiques. Le système de surveillance clinique repose sur la mise en place d’un réseau sentinelle composé de médecins. Ceux-ci sont chargés d’alerter les autorités sanitaires en cas de recrudescence des cas de syndromes fébriles d’origine virale : dans la population (dans ce cas des échantillons de sang sont prélevés, même 3 à 15 jours après la disparition des symptômes, pour une recherche éventuelle d’IgM anti-dengue - surveillance sérologique) ; et parmi le personnel de santé (des échantillons de sang sont prélevés immédiatement pour un diagnostic dengue). Ce système de surveillance nécessite également la coopération des hôpitaux pour la signalisation des cas hospitalisés présentant des symptômes sévères se rapprochant de ceux de la DH/DSC (des échantillons de sang ou de tissus sont prélevés pour un diagnostic dengue, sur des patients présentant une hémorragie d’origine indéterminée ou décédés d’un syndrome viral non identifié). La surveillance entomologique consiste, quant à elle, en un suivi et une évaluation des programmes de contrôle vectoriel dans les zones à haut risque de transmission.

• une préparation aux situations d’urgence : il s’agit de prévoir un plan d’urgence à appliquer en cas d’émergence d’une nouvelle épidémie. Celui-ci nécessite la formation du personnel de santé, l’élaboration d’un plan pour la prise en charge et l’hospitalisation des patients, l’application de mesures de contrôle vectoriel d’urgence.

• la mise en place d’infrastructures et la formation des personnels à la surveillance.

• le soutien des projets de recherche sur la biologie des vecteurs et leur contrôle.

La stratégie de gestion intégrée de prévention et de surveillance de la dengue

Si de nombreux pays ont préparé leur plan d’action en se basant sur la « Stratégie globale de prévention et de contrôle de la dengue », les autorités de santé publique se sont généralement montrées incapables de mobiliser et de coordonner les ressources nécessaires, pour assurer le maintien d’un contrôle vectoriel nécessitant la participation des populations (cf. §6.2). Aussi, depuis quelques années, l’OMS et la PAHO insistent auprès des gouvernements des pays concernés sur la nécessité de mettre en place une « stratégie de gestion intégrée de prévention et de surveillance de la dDengue ». Celle-ci implique de mener une politique de santé, à la fois, multisectorielle et interdisciplinaire, afin de réussir à obtenir un véritable changement de comportement des populations, sur le long terme (Guzman et al., 2004). Cette stratégie repose sur :

• un contrôle et une surveillance entomologique, impliquant à la fois les secteurs de la santé, de l’éducation, de l’environnement, les associations… et faisant appel à la participation active de la population (notamment pour la destruction des gîtes larvaires).

• une surveillance clinique et la préparation à la prise en charge du patient, reposant notamment sur la mise en place d’un réseau de médecins sentinelles chargés d’alerter les autorités sanitaires en cas de recrudescence des cas de syndromes dengue-like et sur la formation du personnel de santé au diagnostic et à la prise en charge du patient.

• la mise en place d’un réseau de laboratoires d’analyses devant permettre l’apport d’informations rapides et fiables, nécessaires au diagnostic.

• une surveillance épidémiologique à la fois multisectorielle, intersectorielle et pluridisciplinaire. Les autorités de santé publique devant centraliser et confronter les informations apportées par les réseaux de médecins et de laboratoires, et les différents secteurs impliquées dans la surveillance entomologique,… pour repérer les signes d’alerte de l’émergence d’une épidémie.

• Enfin, la clé de voûte d’un tel système intégré est la mise en place d’une véritable stratégie de communication, assurant l’échange d’informations entre les différents éléments du système, mais également auprès de la population (COMBI Plan : Communication for Behavioral Impact. Il s’agit de communiquer auprès de la population pour qu’elle adopte un comportement permettant de réduire, de façon durable, les facteurs de risque).

Les vaccins

Bien qu’aucun vaccin anti-dengue ne soit actuellement disponible sur le marché, différents vaccins-candidats sont en cours de développement:

Les vaccins vivants atténués tétravalents, élaborés par GSK/WRAIR et Sanofi-Pasteur/Mahidol sont composés d’un mélange de quatre souches vaccinales (une souche par sérotype). Les souches DEN1, DEN2 et DEN4 ont été atténuées par une série de passages sur cellules primaires de reins de chien (Primary Dog Kidney Cells, PDKC). La souche DEN3 a, par contre, été atténuée par passages sur cellules primaires de reins de singe vert d’Afrique (cellules Véro). Le vaccin GSK/WRAIR a été soumis à un premier essai de phase II sur des adultes aux Etats-Unis et un second essai est actuellement en cours sur des adultes en Thaïlande.

Le vaccin ChimeriVax-DEN tétravalent Acambis/Sanofi-Pasteur est composé d’un mélange de quatre souches vaccinales chimériques, exprimant les gènes prM et E des virus DEN1, DEN2, DEN3 ou DEN4, sur un fond génétique du virus de la fièvre jaune (YFV-17D) (Guirakhoo et al., 2001, 2002, 2004). Ce vaccin a été soumis à un premier essai clinique de phase II sur des adultes aux Etats-Unis, d’autres essais de phase II ont été menés en Amérique latine et aux Philippines sur des adultes, des adolescents et des enfants (2 à 12 ans). La fin des essais de phase III est prévue pour 2012.

Le vaccin recombinant rDEN1r30 contient une délétion de 30 nucléotides dans la région 3’ non-codante du génome du virus DEN1; cette délétion est à l’origine de l’atténuation du virus (Whitehead et al., 2003). Le vaccin rDEN2/4r30(M/E) exprime les gènes prM et E du virus DEN2 sur un fond génétique rDEN4r30 (Blaney et al., 2005). Ces deux vaccins vivants atténués recombinants sont en essais cliniques de phase I et II, en formule monovalente.

Le vaccin ADN plasmidique élaboré par l’US Navy Medical Research Center exprime les protéines prM et E. Le sérotype 1 est actuellement testé en formule monovalente en essai de phase I (http://whqlibdoc. who.int/hq/2007/ WHO_IVB_07.11_eng.pdf).

Des vaccins chimériques DEN2/DEN expriment les gènes non-structuraux du virus DEN2 vivant atténué et les gènes structuraux des virus DEN1, DEN3 et DEN4 (Huang et al., 2003). Des formules tétravalentes de ces vaccins chimériques ont donné des résultats prometteurs en terme d’immunogénicité, sur des modèles animaux (souris, singes) (Halstead et al., 2005).

Le vaccin sous-unité tétravalent de Hawaii Biotech est composé des protéines E (à 80%) et NS1 des différents sérotypes de dengue. Ces protéines sont produites sur des cellules de drosophile puis purifiées. Différentes formules de ce vaccin sous-unité ont été administrées, avec ou sans adjuvant, à des souris et des singes. La formule tétravalente induit un taux élevé d’anticorps neutralisants sur les modèles animaux (http://www. who.int/vaccine_research/documents/Minutes_SC04.pdf).

D’autres types de vaccins sont en cours de développement, notamment des vaccins inactivés (Chaturvedi et al., 2005).